未老先呆，这锅熬夜真的要背：生物钟影响阿尔茨海默症的机制被发现

不得不说，在让我们好好睡觉这件事上，科学家们真的费心了。

这不，他们再一次论证当人们作息规律紊乱时，大脑中与阿尔茨海默症（老年痴呆）密切相关的淀粉样蛋白 Aβ42 将不能被及时清除。

这种蛋白大量积累将会导致神经元发生损伤，进一步损害大脑。而调节这种变化的关键，是一种蛋白聚糖 -- 它会附着巨噬细胞表面，影响 Aβ42 被清理的情况。当蛋白聚糖附着量越高，巨噬细胞就越不能正常工作。

科学家发现，在睡眠条件下，这种蛋白聚糖的含量会降低，Aβ42 可以被很好清理。也就是说，你熬的每一个夜里，脑子里积累的"痴呆诱导素"就越多一些。

熬夜越猛，痴呆越早？

所以，还熬吗？

蛋白聚糖是"计时器"

此次的研究大致可分为两部分。

• 科学家们首先从分子机制层面论证，Aβ42 在人体内的水平确实会随着昼夜节律发生变化。

• 然后，他们找到了控制这种变化的"计时器"是两种蛋白聚糖。

我们先来看实验的前半部分。

此前研究已经发现，熬夜和阿尔茨海默症之间存在双向关系，比如许多阿尔茨海默症患者在患病多年前已经出现睡眠障碍。

这可能是吞噬 Aβ42 的巨噬细胞受到了昼夜节律调节。

▲ 《工作细胞》中的巨噬细胞姐姐

研究人员为了论证这一理论，采用 BMDM 吞噬作用测定法，对 Aβ42 进行荧光标记，以此来确定生物钟是否会起到调节作用。

BMDM 是从小鼠骨髓内提取出的一种巨噬细胞，实验设计为模拟昼夜交替、在培养皿中观察 40 小时内 Aβ42 沉淀量变化情况。

结果表明，在实验开始后 16-20 小时之间，Aβ42 的沉淀量最高；在 30 小时左右时，沉淀量最低。

由此不难看出，Aβ42 被吞噬是在随着昼夜节律波动。

▲ Aβ42 变化情况（图 B\C 中纵轴为 Aβ42 被吞噬量）

接下来，科学家们对这些巨噬细胞进行了详细分析。

结果发现，有两种蛋白聚糖的含量变化与这一规律相关，它们分别是硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

数据显示，在 Aβ42 沉淀多时，HSPG 和 CSPG 的含量更高；反之，在 Aβ42 被大量清理时，HSPG 和 CSPG 的含量很低。

通过进一步研究，科学家发现这是由于蛋白聚糖 HSPG 会随着生物钟的变化在吞噬细胞表面聚集。

从下图中可以看到，模拟白天的情况下，HSPG 的含量一直居高不下，对应 Aβ42 的沉淀量也很高。

在处理时间为 12 小时（CT12）、进入夜间后，HSPG 含量降低，对应 Aβ42 的沉淀量也在降低。

此项研究的通讯作者 Jennifer Hurley 表示，显然 Aβ42 的积累是随着昼夜节律变化的。

不过，目前研究还未能揭示为什么这些蛋白聚糖会影响巨噬细胞清理 Aβ42。但它还是为治疗阿尔茨海默症提供了一种新的治疗思路：

是不是人为提高昼夜节律的频率，就能增强 Aβ42 蛋白的清理了呢？

大脑：球球你别熬了

如果说这一项研究结果，还是无法阻拦你熬夜的心。

那么，下面还有许多研究都能表明，熬夜这件事代价极大。

此前，Science 上曾发表一篇论文表示，深度睡眠是大脑"清理垃圾"的重要途径。

波士顿大学团队通过对十余名 23-33 岁之间的受试者观察研究，结果发现在睡眠期间，人体血液会节奏性地从脑部流出，每当有大量血液流出时，脑脊液就会趁机进入大脑，代谢出脑部沉积下的"垃圾"。

我们如上提到的 Aβ42 蛋白就是其中之一。

另一方面，熬夜还会影响 DNA 损伤的修复。要知道，DNA 损伤得不到修复，就很有可能引发基因突变甚至癌变。

Cell 子刊《Molecular Cell》上的一项研究指出，人在内的多种生物平时积累的 DNA 损伤，会在睡眠状态下被加速修复。为了能够修复这些损伤，我们的身体甚至有一套机制来喊你睡觉。

当然，如果你坚持长期熬夜，也不一定会得老年痴呆 --

因为长期熬夜很可能没有机会活到老年（doge）。

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