诺贝尔化学奖终于“很化学”：既简单又巧妙的“催化”获奖

北京时间 10 月 6 日，2021 年诺贝尔化学奖授予 Benjamin List 和 David MacMillan，获奖原因为"在不对称有机催化方面的发展"，他们开发的工具彻底改变了分子的构造。

构建分子的巧妙工具

分子构建是一门困难的艺术。Benjamin List 和 David MacMillan 因开发了一种精确的分子构建新工具 -- 有机催化 -- 而被授予 2021 年诺贝尔化学奖。这项技术对药物研究产生了巨大的影响，并使化学更加环保。

许多研究和工业领域都依赖于化学家构建分子的能力，这些分子可以形成弹性和耐用的材料，在电池中储存能量，甚至抑制疾病的进展。这项工作需要催化剂的参与。在化学反应中，催化剂可以控制和加速反应，但不会成为最终产物的一部分。例如，汽车中所用的催化剂能将废气中的有毒物质转化为无害分子。我们的身体中也含有数以千计的催化剂 -- 酶，它们可以分解出生命所必需的分子。

因此，催化剂是化学家的基本工具，但研究人员长期以来一直认为，原则上只有两类催化剂：金属和酶。Benjamin List 和 David MacMillan 被授予 2021 年诺贝尔化学奖的原因是，他们在 2000 年在有机小分子的基础上，各自独立地开发了第三类催化剂，即"不对称有机催化"。

诺贝尔化学委员会主席 Johan Åqvist 说："催化的概念既简单又巧妙，事实上，许多人都想知道为什么我们没有更早地考虑这一领域。"

有机催化剂具有一个稳定的碳原子框架，可以让更活跃的化学基团附着在上面。它们通常含有一些常见元素，如氧、氮、硫或磷。这意味着这些催化剂既环保又便宜。

由于有机催化剂驱动不对称催化的能力，其用途迅速扩展。在分子构建的过程中，通常会出现形成两种不同分子的情况，它们就像我们的手一样，互为镜像。化学家通常只需要其中一种分子，特别是在生产药品的时候。

自 2000 年以来，有机催化领域以惊人的速度发展。Benjamin List 和 David MacMillan 仍然是这个领域的领导者，他们证明了有机催化剂可以用来驱动大量的化学反应。利用这些反应，研究人员可以更有效地构建任何分子，包括新的药物，以及可以在太阳能电池中捕捉光的分子。以这种方式，有机催化剂给人类带来了巨大的益处。

Benjamin List，1968 年生于德国法兰克福，1997 年获德国法兰克福大学哲学博士学位，目前任职于德国马克斯-普朗克煤研究所。

David W.C。MacMillan，1968 年生于英国贝尔斯希尔，1996 年获美国加州大学欧文分校博士学位，现为美国普林斯顿大学教授。

深度解读：

为精细化学创造的新工具

化学家每向"工具箱"中增添一件新工具，都使分子构建的精细度进一步提高。渐渐地，化学从原始的"凿石工艺"，发展成了更加精湛的技艺。人类从中可谓获益匪浅，其中一些工具还被授予了诺贝尔化学奖。

而此次获奖发现更是将分子构建提高到了一个全新的水平，不仅使化学变得更加绿色环保，还大大降低了打造不对称分子的难度。在化学合成过程中常常出现两个互成镜面的分子，就像我们的双手一样。而化学家往往只想要其中一种分子，在制药领域尤其如此，但很难找到一种高效的方法实现这一点。而 Benjamin List 和 David MacMillan 提出的"不对称有机催化"的概念不仅堪称绝妙，并且十分简单，以至于许多人不禁思考，为何我们没能早点想到这种方法呢？

所以究竟是为什么呢？这个问题答起来可不容易。在回答它之前，我们先简短地回顾一下历史。我们先定义一下"催化"和"催化剂"这两个术语，再回头来看 2021 年诺贝尔化学奖的获奖成果。

▲ 许多分子以两种变体的形式存在，其中一种是另一种的镜像。这些镜像分子会对身体产生完全不同的影响。例如，一种版本的柠檬烯分子具有柠檬香气（S-柠檬烯），而它的镜像版本（R-柠檬烯）则闻起来像橙子。

催化剂可加速化学反应

19 世纪，化学家刚开始探索不同化学物质相互反应的方式时，发现了一些奇怪的现象。例如，如果将银置入装有过氧化氢（H2O2）的烧杯中，过氧化氢就会突然迅速分解为水（H2O）和氧气（O2）。但启动该反应的银却似乎丝毫不受反应影响。类似地，一种从发芽谷物中提取的物质也可以将淀粉分解为葡萄糖。

1835 年，著名瑞典化学家 Jacob Berzelius 从这些现象中看出了规律。他在瑞典皇家科学院的年度报告中写道，有一种新的"力"可以"产生化学活动"。他还举了几个例子说明，有些物质仅需存在便可开启化学反应，并指出这种现象似乎比之前认为的常见得多。他认为这些物质具有"催化力"，因此将这种现象称作"催化"。

催化剂可以生产塑料、香水和美食

自瑞典化学家 Berzelius 的时代至今，化学家们已经进行了大量的尝试。他们发现了多种催化剂，可以分解分子，或将分子连接在一起。多亏了这些技术，今天的化学产业可以生产出我们日常生活中使用的数千种不同的物质，如药品、塑料、香水和食品等。事实上，据估计，全球 35% 的 GDP 在某种程度上都涉及化学催化。

原则上，在 2000 年之前发现的所有催化剂都属于两类：金属和酶。金属通常是很好的催化剂，因为它们具有一种特殊的能力，可以暂时容纳电子或在化学过程中将电子提供给其他分子。这有助于松开分子中原子之间的键，使得原本牢固的连接可以被解开，新的键得以形成。

然而，有些金属催化剂存在一个问题：它们对氧气和水非常敏感。因此，为了使它们发挥作用，就需要一个没有氧气和水分的环境，而这在大型工业中很难实现。此外，许多金属催化剂是重金属，对环境有害。

生物体内的催化剂

第二类催化剂主要是由被称为"酶"的蛋白质组成的。所有生物体内都有成千上万种不同的酶，它们驱动着维持生命所必需的化学反应。许多酶是不对称催化的专家，原则上总是在可能的两种互成镜像的分子中形成其中一种分子。它们也会"并肩工作"；当一种酶完成反应后，另一种酶就会取而代之。通过这种方式，酶以惊人的准确度构建复杂分子，如胆固醇、叶绿素或番木鳖碱（我们所知道的最复杂的分子之一）等毒素。

由于酶的催化作用是如此高效，研究人员在 20 世纪 90 年代就试图开发新的酶变体来驱动人类所需的化学反应。美国南加州斯克里普斯研究所的一个研究小组就在研究这个问题，领导者是已故的 Carlos F。Barbas III。当 Benjamin List 在 Barbas 的研究小组做博士后时，他想到了一个绝妙的想法，最终帮他赢得了今年的诺贝尔化学奖。

Benjamin List 的非常规思考

Benjamin List 研究了催化抗体，即抗体酶。通常情况下，抗体会附着在我们体内的外来病毒或细菌上，但斯克里普斯大学的研究人员重新设计了抗体，让它们能够驱动化学反应。

在研究催化抗体的过程中，Benjamin List 开始思考酶的确切工作机制。它们通常是由数百个氨基酸组成的巨大分子。除了氨基酸外，相当多的酶还含有能推动化学过程的金属。但是 -- 这就是关键所在 -- 许多酶催化化学反应并不需要金属的帮助。相反，这些反应是由酶的一个或几个氨基酸驱动的。Benjamin List 的问题是：氨基酸必须是酶的一部分才能催化化学反应吗？一个氨基酸，或者其他类似的简单分子，也能起到同样的作用吗？

革命性的结果

Benjamin List 知道，早在 20 世纪 70 年代早期，就有一项研究将一种名为脯氨酸的氨基酸用作催化剂，但那已经是 25 年前的事了。当然，如果脯氨酸真的是一种有效的催化剂，还会有人继续研究它吗？

在某种程度上，Benjamin List 也是这么想的。他认为，没有人继续研究这一现象的原因，是这种氨基酸的催化效果不是特别好。在不抱任何实际期望的情况下，他测试了脯氨酸是否能催化羟醛反应；在羟醛反应中，两个不同分子的碳原子会结合在一起。这是一个很简单的尝试，令人惊讶的是，脯氨酸立即发挥了作用。

▲ 1. 酶由成百上千种氨基酸构成，但其中往往只有少数几个氨基酸会参与化学反应。Benjamin List 开始思考，要想起到催化作用，是否真的需要一整个酶才行。2. Benjamin List 测试了一种名叫脯氨酸的氨基酸能否催化化学反应，结果非常理想。脯氨酸中含有一个氮原子，可以在化学反应过程中提供和容纳电子。

Benjamin List 把握住了未来

Benjamin List 不仅通过实验证明了脯氨酸是一种高效的催化剂，还证明了这种氨基酸可以驱动不对称催化。在两种可能的镜像分子中，其中一种分子的形成要比另一种更常见。

与之前测试过脯氨酸作为催化剂的研究人员不同，Benjamin List 认为脯氨酸可能具有巨大的潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一种非常简单、便宜，又十分环保的分子。当 Benjamin List 在 2000 年 2 月发表这些发现时，他将有机分子的不对称催化描述为一个能带来大量机会的新概念："这些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一"。

不过，Benjamin List 并不是唯一这么做的人。在加州北部的一个实验室里，David MacMillan 也在朝着同样的目标努力。

David MacMillan"抛弃"敏感金属设计了一种更简单的催化剂

两年前，David MacMillan 从哈佛大学搬到了加州大学伯克利分校。在哈佛，他曾致力于利用金属改善不对称催化反应。这是一个受到大量研究人员关注的领域，但 David MacMillan 指出，已开发的催化剂很少用于工业。他开始思考背后的原因，认为是敏感金属在使用上非常困难和昂贵导致的。在实验室中，实现某些金属催化剂所要求的无氧、无湿条件相对简单，但在大规模的工业生产中，实现这样的条件是非常复杂的。

他的结论是，如果想让正在开发的化学工具起到作用，他就需要换一个新的思路。于是，他搬到了伯克利，"抛弃"了敏感金属。

David MacMillan 开始设计简单的有机分子，就像金属一样能暂时提供或容纳电子。在这里，我们需要定义什么是"有机分子"。简而言之，有机分子就是构建所有生物体的分子；它们有一个稳定的碳原子结构，活性化学基团就附着在这个碳骨架上；它们通常含有氧、氮、硫或磷。

因此，有机分子由简单和普通的元素组成，但根据其组合方式，它们可以具有复杂的性质。David MacMillan 的化学知识告诉他，一个有机分子要催化那些他感兴趣的反应，就必须能够形成亚胺离子。亚胺离子含有一个氮原子，而氮原子与电子具有与生俱来的亲和性。

他选择了几个具有合适性质的有机分子，测试了它们驱动狄尔斯-阿尔德反应的能力。化学家们用狄尔斯-阿尔德反应来制造碳原子环。结果正如他所预计的那样，这一方法非常奏效。其中一些有机分子在不对称催化方面也很出色，在两种可能的镜像产物中，其中一种占据了产物的 90% 以上。

▲ 1.金属催化剂：David MacMillan 研究的金属催化剂很容易被水分破坏，因此，他开始思考是否有可能开发一种更耐用的催化剂； 2.有机催化剂：David MacMillan 设计了一些简单的分子来制造亚胺离子，其中一种分子在不对称催化方面表现出色。

David MacMillan 发明了"有机催化"一词

David MacMillan 准备发布自己的研究成果时，忽然意识到他发现的这种催化概念需要一个名字。事实上，研究人员之前也曾用有机小分子成功催化过化学反应，但这些案例都相互独立，没有人意识到它们其实可以被概括总结为同一种方法。

David MacMillan 想找到一个合适的词来描述这种方法，好让其他研究人员明白，还有很多有机催化剂尚待发现。最终他选定了"有机催化"一词。

2000 年 1 月，就在 Benjamin List 发布自己的研究成果前，David MacMillan 将手稿提交给了一份科学期刊。他在论文简介中写道："本文介绍了一种进行有机催化的新策略，可适用于多种不对称转化。"

有机催化的使用得到蓬勃发展

Benjamin List 和 David MacMillan 各自独立地发现了一种全新的催化概念。自 2000 年以来，该领域的发展就像历史上的"淘金热"一样火爆，而二人都在其中扮演了领衔角色。他们设计出了多种价格低廉、性能稳定的有机催化剂，可用于驱动多种化学反应的进行。

有机催化剂常常由简单分子构成，并且在有些情况下，它们还可以进行"流水作业"，就像自然界中的酶一样。此前，在化学生产过程中，必须对每种中间产物进行分离和提纯，否则副产物就会过多。这就导致在化学构建过程中，每一步都会损失一部分物质。

相对来说，有机催化剂的容错率则要高得多，生产过程中往往可以让几个环节连续进行、中间无需停顿。这叫做级联反应，可以大大减少化学制造过程中造成的浪费。

番木鳖碱合成效率现在提高 7000 倍

有机催化如何导致更有效的分子结构的一个例子是合成天然且极其复杂的士的宁分子。许多人会从侦探女王阿加莎・克里斯蒂的书中认出番木鳖碱（也叫"马钱子碱"）。然而，对于化学家来说，番木鳖碱就像一个魔方：一个你想用尽可能少的步骤去解决的挑战。

1952 年，番木鳖碱首次被合成时，需要经过 29 次不同的化学反应，只有 0.0009% 的初始材料最终形成番木鳖碱。剩下的材料都浪费了。

2011 年，研究人员能够使用有机催化和级联反应，仅以 12 个步骤合成番木鳖碱，生产效率提高了 7000 多倍。

有机催化在药物生产中最最重要

有机催化对经常需要不对称催化的药物研究产生了重大影响。在化学家可以进行不对称催化之前，许多制药都包含一个分子的两个镜像。其中一个是活跃的，而另一个有时会产生无用影响。一个灾难性的例子是上世纪六十年代的反应停丑闻，其中反应停制药的一个镜像导致数千个发育中的人类胚胎严重畸形。

使用有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子。例如，他们可以人工生产潜在的治疗物质，否则这些质量物质只能从稀有植物或深海生物中少量分离。

在制药公司，该方法还用于简化现有药物的生产。这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。

简单的想法往往最难想象

我们可以列出数千个如何使用有机催化的例子，但为什么没有人更早地提出这种简单、绿色又廉价的非对称催化概念呢？这个问题有很多回答。一是简单的想法往往是最难想象的。我们的观点被关于世界应该如何运作的强烈的先入之见所掩盖，例如只有金属或酶才能驱动化学反应的想法。Benjamin List 和 David MacMillan 成功打破了这些先入之见，找到了一个巧妙的解决方案，来解决困扰了化学家们几十年的问题。因此，有机催化剂现在正在为人类带来极大的好处。